Después de que los miembros de Misterios S.A. echasen a perder un caso al atrapar a un hombre inocente, se ven obligados a retirarse de las investigaciones criminales. Pero, al poco tiempo, su viejo amigo Vincent Van Ghoul necesita ayuda, así que consigue que el equipo vuelva a la acción. Todo comenzó un verano cuando Scooby-Doo, Shaggy y Daphne cazaron en secreto a 12 de los fantasmas más espeluznantes del mundo, aunque no pudieron pillar al más malvado de todos... al fantasma número 13. Con el 13º fantasma suelto, la pandilla tendrá que ver más allá de los secretos ocultos y resolver algunos asuntos pendientes.
